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AI和自动化能否在仍然很重要的情况下提供COVID19抗病毒药物-(新闻)

2022-08-05 来源:荆门农业机械网

AI和自动化能否在仍然很重要的情况下提供COVID-19抗病毒药物?

在去年一次会议上彼此见面的瞬间,内森·柯林斯(Nathan Collins)和亚恩·加斯顿·马修(YannGaston-Mathé)开始制定一项计划,以合作。加斯顿·马瑟(Gaston-Mathé)运营着一家初创公司,该公司将自动化软件应用于新候选药物的设计。Collins领导一个团队,该团队使用自动化化学平台来合成新的候选药物中国机械网okmao.com。

“他们的技术与我们的技术之间有着明显的协同作用,”总部位于巴黎的Iktos的首席执行官兼联合创始人加斯顿-马特(Gaston-Mathé)回忆说。

在2019年末,这对夫妇发起了一个项目,以开发一种全新的抗病毒药物,该药物可以阻断流感病毒利用的一种特定蛋白质。然后,COVID-19大流行在世界范围内爆发,加斯顿·马特(Gaston-Mathé)和柯林斯(Collins)了解到,病毒的罪魁祸首SARS-CoV-2所依赖的蛋白质与他们的流感蛋白质相似,为97%。合作伙伴进行了枢纽。

他们的公司只是数百家渴望借助药物(AI)工具进行彻底改革的药物研发过程中的两家。治疗COVID-19的第一批抗病毒药物可能来自对现有药物的筛选。例如,Remdesivir最初是用于治疗埃博拉病毒的,已被证明可以加快住院的COVID-19患者的康复速度。但是,针对一种情况制造的药物在应用于另一种情况下通常会产生副作用且效力有限。如果研究人员能够生产出专门针对SARS-CoV-2的抗病毒药物,那么该药物将比重新开发的药物更安全,更有效。

有一个大问题:传统的药物发现太慢了,无法对大流行做出反应。从头开始设计药物通常需要三到五年的时间,而这是在人类临床试验之前进行的。“我们的目标是将AI和自动化相结合,将时间减少到六个月或更短,” Collins说,他是硅谷研究非营利组织SRI International的子公司SRI Biosciences的首席战略官。“我们希望使它变得非常非常快。”

小型生物技术公司和大型制药公司都认同这种观点,其中许多公司现在都在以超级计算能力为后盾,以前所未有的速度和速度,以超级计算能力为基础,针对这种流行病以及下一个流行病,开发自动化技术以预测,设计和测试新的抗病毒药物。范围。

“整个产业正在迎接这些工具,说:”卡拉·卡特的总统的抗病毒研究国际学会和传染病的执行副总裁EVOTEC,药物发现公司在汉堡。“我们不仅需要[新抗病毒药]来治疗人群中的SARS-CoV-2感染,而且这种感染可能还会持续下去,而且我们还需要它们来治疗未来到达的病原体。”

当前,大约有200种已知的病毒会感染人类。尽管病毒占所有已知人类病原体的比例不到14%,但它们占1980年以来发现的所有新人类病原体的三分之二。

抗病毒药物从根本上不同于疫苗,疫苗教导人们的免疫系统防御病毒侵袭,而抗体治疗则可以增强人体的免疫反应。相比之下,抗病毒剂是一种化合物,可在人被感染后直接阻断病毒。它们通过与特定蛋白质结合并阻止其功能来做到这一点,从而使病毒无法自我复制或进入或退出细胞。

SARS-CoV-2病毒估计具有25到29种蛋白质,但并非所有蛋白质都是合适的药物靶标。研究人员正在研究除其他靶标外,该病毒的外部刺突蛋白可与人类细胞上的受体结合。两种剪刀状酶,称为蛋白酶,可将一长串病毒蛋白切割成细胞内的功能性片段;聚合酶复合物,使细胞以单链RNA形式分泌出病毒遗传物质的副本。

但是,对于候选药物而言,仅仅附着于靶蛋白是不够的。化学家还考虑了该化合物与靶标结合的紧密程度,是否也与其他物质结合,在体内代谢的速度等等。候选药物可能有10到20个这样的目标。加斯顿·马特(Gaston-Mathé)说:“这些目标常常看起来相互之间是不相关的或自相矛盾的。”

与抗生素相比,抗病毒药物的研发步履维艰。科学家从1910年分离出第一个抗菌分子发展到1944年开发出强大的抗生素库。相比之下,直到1951年,研究人员才能够在培养皿中的细胞中常规生长大量病毒颗粒,这一突破获得了突破。他于1954年获得诺贝尔医学奖。

在发现病毒与创建治疗方法之间的时滞可能令人心碎。根据世界卫生组织的数据,全世界有7100万人患有慢性丙型肝炎,这是导致肝癌的主要原因。导致感染的病毒是在1989年发现的,但是直到2014年才有有效的抗病毒药物投放市场。

尽管许多抗生素可在多种微生物上起作用,但大多数抗病毒药对一种病毒具有高度特异性-在行业中将其称为“一种错误,一种药物”。加拿大女王大学(Queen's University)的病毒学家Che Colpitts说,它需要对病毒有详细的了解才能开发出针对它的抗病毒剂,他致力于研究针对RNA病毒的抗病毒剂。“当一种新病毒出现时,例如SARS-CoV-2,我们处于极大的劣势。”

制造药物来阻止病毒很难,主要有以下三个原因。首先,病毒是病原体世界中的斯巴达人:它们节俭,残酷,并且在逃避人类免疫系统方面是专家。病毒直径约20至250纳米,仅需几个部分即可操作,劫持宿主细胞进行繁殖,并经常在离开时破坏这些细胞。他们运用技巧来掩饰宿主免疫系统的存在,包括防止感染的细胞发出分子窘迫信标。Colpitts说:“病毒真的很小,因此它们只有很少的成分,因此没有太多可用于治疗的药物靶标。”

其次,病毒可以快速复制,通常数小时或数天就可以增加一倍。这种遗传材料的不断复制使病毒能够快速进化,产生能够避开药物作用的突变。当暴露于一种药物时,引起艾滋病的病毒很快就会产生抗药性。这就是为什么使用抗病毒药混合物来治疗HIV感染的原因。

最后,与细菌可以在人类细胞外部独立存在的细菌不同,病毒会入侵人类细胞进行繁殖,因此,任何旨在消除病毒的药物都需要保留宿主细胞。无法区分病毒和细胞的药物会引起严重的副作用。“区分这两者确实非常困难,” Evotec的Carter说,他从事抗病毒药物发现已有三十多年了。

然后是金钱壁垒。开发抗病毒药物很少能获利。伦敦经济学院的健康政策研究人员最近估计,开发一种新药的平均成本为10亿美元,而癌症和其他特殊药物的平均成本高达28亿美元。卡特说,由于抗病毒药通常仅在短期内或在疾病短暂发作期间服用,因此公司很少能收回开发药物所花费的资金,更不用说获得利润了。

位于德国海德堡的独立研究机构BioMed X的董事总经理Christian Tidona说,要改变现状,药物开发需要采用新技术而不是逐步改进的新方法。“我们需要突破。”

将药物开发置于自动驾驶仪上

今年早些时候,SRI Biosciences和Iktos开始合作使用人工智能和自动化化学方法来快速识别针对COVID-19病毒的新药。在四个月内,他们设计并合成了第一轮抗病毒候选药物。这是他们的做法。

步骤1: Iktos的AI平台在迭代过程中使用深度学习算法,以提出可能结合并禁用特定冠状病毒蛋白的新分子结构。插图:克里斯·菲尔波特(Chris Philpot)

Iktos的AI平台是由药物化学家和AI专家创建的。为了应对SARS-CoV-2,该公司使用了生成模型(生成新数据的深度学习算法)来“想象”分子结构,并有很大的机会禁用关键的冠状病毒蛋白。

Gaston-Mathé说,对于一个新的药物靶标,该软件提出并评估了大约一百万种化合物。这是一个反复的过程:在每个步骤中,系统都会生成100个虚拟化合物,并使用预测模型对它们进行计算机测试,以了解它们达到目标的接近程度。然后将测试结果用于设计下一批化合物。他说:“就像我们有一位非常非常快的化学家一样,他正在设计化合物,测试化合物,获取数据,然后设计另一批化合物。”

Gaston-Mathé指出,计算机虽然不像化学家那样聪明,但是它的速度要快得多,因此它可以探索领域中人们称之为“化学空间”的更多东西,即所有可能的有机化合物的集合。未开发的化学空间是巨大的:生物化学家估计,至少有10 63种 可能的药物样分子,并且所有可能的小分子或化合物的99.9%从未合成过。

尽管如此,设计化合物并不是创造新药最困难的部分。设计好候选药物后,必须对其进行合成,并且合成新化学物质的高度手动过程在200年中没有发生太大变化。规划合成过程可能需要几天的时间,然后可能需要数月至数年的时间才能对其进行优化以进行生产。

这就是Gaston-Mathé渴望将Iktos的AI生成的设计发送给SRI Biosciences的Collins团队的原因。在获得国防部高级研究计划局(Defense Advanced Research Projects Agency)的1380万美元资助后,SRI Biosciences在过去的四年中使合成过程实现了自动化。柯林斯说,该公司的三项技术的自动化套件称为SynFini,可以在数小时或数天之内生产出新的化合物。

首先,机器学习软件会设计出制造所需分子的可能途径。接下来,一个喷墨打印机平台通过打印并混合少量化学成分以查看它们如何相互反应来测试路线。如果生产出正确的化合物,则平台将对其进行测试。最后,一台桌面化工厂合成了几克所需的化合物。

在Iktos和SRI Biosciences宣布合作后不到四个月,他们已经设计并合成了SARS-CoV-2的第一轮抗病毒候选药物。现在,他们正在测试这些化合物在病毒的实际样本中的工作情况。

在10 63种可能的类药物分子中,从未合成的99.9%。

他们并不是 将新工具应用于药物发现的唯一合作。3月下旬,总部位于香港的Insilico Medicine首席执行官Alex Zhavoronkov观看了一个YouTube视频,该视频显示了三个虚拟现实化身,它们在球状蓝色蛋白质的侧面放置了彩色的棒状片段。这三名研究人员正在使用VR探索化合物如何与SARS-CoV-2酶结合。Zhavoronkov联系了在圣地亚哥创建模拟的初创公司Nanome,并邀请其在虚拟现实中检查Insilico的AI生成分子。

Insilico运行一个AI平台,该平台使用生物数据来训练深度学习算法,然后使用这些算法来识别具有类似药物特征的分子,这些分子可能会与蛋白质靶标结合。1月下旬进行的为期四天的训练冲刺产生了100个似乎与重要的SARS-CoV-2蛋白酶结合的分子。该公司最近开始合成其中一些分子以用于实验室测试。

同时,Nanome的VR软件允许研究人员导入一个分子结构,然后在单个原子的尺度上对其进行查看和操作。Nanome首席执行官史蒂夫·麦克洛斯基(Steve McCloskey)表示,就像使用计算机程序来探索潜在动作的人类象棋棋手一样,化学家可以使用VR来预测如何使分子更像毒品。他说:“人机之间的接口越紧密,双向传递的信息就越多。”

Zhavoronkov将有关Insilico几种化合物的数据发送给Nanome,后者在VR中重新创建了它们。Nanome的化学家证明了化学调整可以潜在地改善每种化合物。Zhavoronkov说:“这是一次非常好的经历。”

同时,3月,日本武田制药公司(Takeda Pharmaceutical Co.)邀请了开发化学模拟软件的纽约公司Schr?dinger加入抗病毒药物联盟。Schr?dinger的AI专注于蛋白质与小分子以及彼此之间如何相互作用的物理学。

Schr?dinger首??席生物医学科学家和发现研发主管Karen Akinsanya说,该软件每周筛选数十亿个分子以预测化合物的性质,并同时针对多个所需性质进行优化。她说:“在这里迫切需要提出一种有效的分子,但同时也要提出一种可以被人体很好地耐受的分子。” 她补充说,药物开发人员正在寻求可以广泛使用且易于给药的化合物,例如口服药物而不是静脉内药物。

Schr?dinger评估了四个蛋白质目标,并对其中两个目标进行了虚拟筛选,这是一个计算密集型过程。6月份,Google Cloud捐赠了相当于1600万小时的Nvidia GPU时间用于该公司的计算。接下来,联盟的制药公司将合成和测试虚拟屏幕识别出的最有前途的化合物。

包括Amazon Web Services,IBM和Intel在内的其他公司以及美国的一些国家实验室也在向Covid-19高性能计算联盟捐赠时间和资源。该联盟正在支持87个项目,这些项目现在可以访问680万个CPU内核,50,000个GPU和600 petaflops的计算资源。

尽管先进技术可以改变早期的药物发现,但是任何新的候选药物在那之后仍然还有很长的路要走。必须先对动物进行测试,然后大批量生产以进行临床试验,然后再进行一系列抗病毒药物的试验,这些试验平均持续7年。

5月,德国的BioMed X研究所启动了一个为期五年的项目,以建立快速抗病毒反应平台,该平台将从制造开始一直为临床试验加速药物开发。这项耗资4000万欧元(4,700万美元)的项目得到了制药公司的支持,将确定年轻科学家的即兴提案,然后提供空间和资金来发展他们的想法。

“我们将专注于使我们能够在不到六个月的时间内,从鉴定新病毒到10,000剂新的潜在治疗剂的技术,准备在不到六个月的时间内进行试验,”负责该项目的BioMed X的Tidona说。

尽管疫苗可能比定制的抗病毒药早得多,但专家们希望COVID-19可以在我们身边长期存在,因此开发直接作用的有效抗病毒药的工作仍在继续。另外,拥有新的抗病毒药和快速创建更多抗病毒药的工具,只能帮助我们为下一次大流行做好准备,无论是下个月还是未来102年。

柯林斯说:“我们必须开始不同地思考如何对这些威胁做出更快的反应。” “这将我们赶出了舒适区。”

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